生酮饮食抗癌有风险Science Advances∣生酮饮食会促使癌细胞转移

生酮饮食（ketogenic diet, KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质及其他营养元素的饮食方案，许多人利用生酮饮食来控制体重、降低血糖。近年来，生酮饮食作为一种潜在的癌症辅助治疗方法而受到越来越多的关注。相关研究表明，生酮饮食可以限制肿瘤细胞糖酵解获取能量来抑制肿瘤生长¹、增加脂质过氧化而导致癌细胞发生铁死亡²等。然而，这些研究大多聚焦于生酮饮食对原发性肿瘤的影响，生酮饮食对癌症转移的影响仍是未知数。

近日，哥伦比亚大学的顾伟研究团队在Science Advances发表了题为“An unexpected role for the ketogenic diet in triggering tumor metastasis by modulating BACH1-mediated transcription”的研究报告³。研究指出，生酮饮食虽然能够抑制原发性肿瘤的生长，但会促使癌细胞转移，生酮饮食对于癌症患者存在一定的健康风险。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm9481#sec-3

文章中，研究人员首先构建了乳腺癌小鼠模型，并饲以脂肪与蛋白质重量比为4.3：1的无碳水生酮饮食。与正常饮食小鼠相比，生酮饮食小鼠的肿瘤体积更小、血糖及胰岛素水平显著降低、血酮水平升高，原发性肿瘤生长受到了抑制。但出人意料的是，生酮饮食小鼠肺部转移性结节的数量明显增多。以上结果显示，生酮饮食对乳腺癌具有双重作用：一方面，生酮饮食抑制了乳腺肿瘤的生长；另一方面，生酮饮食增强了乳腺癌细胞的转移能力。

接着研究人员对其相关机制进行了研究。BACH1与乳腺癌等多种癌症的转移有关，为探究生酮饮食诱导的癌细胞转移与BACH1之间的关系。研究人员构建了BACH1基因敲除小鼠模型，发现BACH1敲除在很大程度上降低了乳腺癌细胞转移能力，说明生酮饮食诱导的癌细胞转移具有BACH1依赖性。

随后，研究者们在体外模拟了葡萄糖剥夺和生酮饮食情况。通过RNA测序分析发现，在葡萄糖剥夺和生酮饮食状态下，BACH1调节的促转移基因（如CEMIP等）表达上调，在敲除BACH1基因后，这种上调现象消失。用BACH1抑制剂HPPE进行处理后，葡萄糖剥夺诱导的CEMIP表达上调同样受到了抑制。上述结果验证了葡萄糖剥夺诱导的促转移基因表达具有BACH1依赖性。此外，研究人员通过过表达CEMIP发现，虽然CEMIP表达上调不影响细胞增殖，但却显著增强了癌细胞的迁移能力。

为探索BACH1诱导的促转移基因在葡萄糖剥夺状态下的上调机制，研究人员对BACH1和ATF4之间的相互作用进行了研究。结果显示，生酮饮食所带来的葡萄糖剥夺会导致ATF4的水平增加，ATF4通过与BACH1直接相互作用被募集到促转移靶基因的启动子中，进而增强BACH1在这些启动子上的DNA结合活性，最终导致促转移基因的转录增强。

通过GEPIA2数据库分析发现，BACH1和CEMIP的mRNA水平与浸润性乳腺癌患者的总生存率呈负相关，显示出BACH1和CEMIP在浸润性乳腺癌中具有潜在预后价值。

综上，本文研究探索了生酮饮食对乳腺肿瘤转移的影响，指出了生酮饮食会促使癌细胞转移并揭示了其分子机制。考虑到生酮饮食对肿瘤转移的促进作用可能不仅局限于乳腺癌，研究者们提醒，生酮饮食对于癌症患者存在潜在的健康风险，“生酮饮食可以抗癌”的说法仍有待检验。

参考文献：

1. Weber DD, Aminazdeh-Gohari S, Kofler B. Ketogenic diet in cancer therapy. Aging (Albany NY). 2018;10(2):164-165.

2. Ferrer M, Mourikis N, Davidson EE, et al. Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia. Cell Metab. 2023;35(7):1147-1162.e7.

3. Su Z, Liu Y, Xia Z, Rustgi AK, Gu W. An unexpected role for the ketogenic diet in triggering tumor metastasis by modulating BACH1-mediated transcription. Sci Adv. 2024;10(23):eadm9481.